上海儿童医学中心周斌兵课题组最新研究：化疗

急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是儿童和青少年中最常见的癌症类型。化疗是治疗儿童ALL的主要手段。虽然现阶段ALL患儿的五年生存率接近80%-90%，但仍有15%-20%的患儿会复发，复发后治愈率仅为20%-50%。耐药性复发是儿童ALL治疗失败和患者死亡的重要原因。破译白血病患儿耐药复发的机制，优化现有治疗方案已成为该领域临床和科学研究的重点。

近日，国家儿童医学中心（上海）/上海交通大学医学院医学 上海儿童医学中心周斌兵团队取得重要发现。

早在2014年，上海儿童医学中心和美国圣苏德儿童研究医院就发起了中国小儿肿瘤学委员会急诊与淋巴多中心协作组计划（CCCG-ALL-2015）。生存率为91.1%，无事件生存率为80.3%。疗效达到国际先进水平。然而，白血病细胞如何获得耐药基因突变尚不清楚。

主流观点有两种：1.耐药基因突变在癌症发生时以微小克隆形式存在，在化疗期间通过药物筛选富集； 2. 癌症中的耐药基因突变 发生时并不存在，而是在治疗过程中重新获得。其中，化疗能否直接诱发耐药突变一直缺乏相关的实验证据。

7月22日，国家儿童医学中心（上海）/上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海交通大学医学院药理与化学生物学教研室，国家卫健委儿童血液学与肿瘤重点实验室周斌冰团队、美国圣苏德儿童研究医院张敬辉团队、德国查尔斯大学医院Renate Kirschner-Schwabe团队联合发表最新研究成果国际权威期刊《自然癌症》。

本研究为ALL化疗药物诱导耐药突变提供了第一个直接的基因组和细胞学实验证据，表明化疗药物巯嘌呤可能直接诱导错配修复缺陷患者的耐药基因突变，这使得肿瘤细胞对其他多种化疗药物耐药，导致白血病复发。

本研究综合分析了来自中国、美国和德国的1951例ALL患者的样本，发现肿瘤抑制基因TP53 R248Q突变在复发性ALL中显着富集。这种突变会导致 ALL 细胞对多种化疗药物产生耐药性，例如长春新碱、柔红霉素、阿糖胞苷和甲氨蝶呤。

同时，该研究通过全基因组测序对181名儿科ALL患者的首发、缓解和复发匹配样本进行分析，首次发现复发ALL的特征性巯嘌呤突变特征.突变特征反映了化疗期间的巯基突变。嘌呤诱导基因突变的遗传变化过程。进一步研究发现，错配修复缺陷显着增加巯嘌呤诱导基因突变率，如抑癌基因TP53 R248Q突变。该研究在体外细胞系实验中进一步再现了巯嘌呤直接诱导TP53突变和化疗耐药的过程。

本研究结果为化疗药物可能直接诱发耐药突变提供了实验证据。同时提示存在错配修复缺陷的ALL患者（约8%的复发患者）将面临使用巯嘌呤类药物治疗的巨大风险，应改变治疗策略。

研究结果表明，未来在治疗过程中监测骨髓，尽快检测相关突变以指导临床用药，筛查可能成为新兴疗法受益者的高危患者如CAR-T，对于提高白血病治疗的准确性具有重要意义。积极意义。这项工作对白血病的克隆进化机制也有重要贡献。研究发现，一些耐药突变并非在发病初期就存在少量，而是由化疗药物直接诱发，改变了人们对耐药突变来源的认识和认知。

*文汇独家稿件，转载请注明出处。

文章来源：《上海医学》 网址: http://www.shyxzzs.cn/zonghexinwen/2021/0726/613.html